Canto I: Na abertura do poema Camões propõe-se cantar os navegadores portugueses que se aventuraram por mares desconhecidos, os Reis portugueses que espalharam a fé cristã e o Império Português e todos os portugueses que protagonizaram feitos heróicos. O Poeta dedica a obra a D. Sebastião depois de invocar as Tágides e pedir-lhes ajuda para conseguir escrever o poema. Diz ao Rei que o seu poema supera todos os da Antiguidade Clássica, pois vai conseguir contar, com verdades e realidades, aquilo que nenhum poeta antigo fora capaz de sonhar. Entra na narração já com os marinheiros ao largo de Moçambique. Entretanto, os deuses reunidos no Olimpo deliberam acerca do destino dos portugueses: Júpiter, Vénus e Marte declaram-se a seu favor. Baco é-lhes hostil. Este, tomando a figura de um mouro, tenta que a frota portuguesa seja destruída. Vencidos os mouros, ainda é tentada nova traição por meio de um piloto que lhes é fornecido, traição de que nada resulta.
Canto II: Segue a armada para Mombaça e nova cilada esperava os portugueses. O rei daquela cidade convida o Gama a desembarcar no porto. Dois condenados portugueses são encarregados de colher informações e deparam com Baco na figura de um sacerdote cristão, convencendo-se assim de que se encontravam em terra amiga. São salvos por Vénus e pelas Nereidas. O Gama, ao ver o milagre, agradece a Deus. Vénus vai ao sexto céu e roga a Júpiter protecção para a gente lusa. O pai dos deuses vaticina, acalmando-a, com os altos feitos dos Lusitanos nas partes do Oriente e logo manda Mercúrio a preparar a gente de Melinde para receber condignamente a armada portuguesa. Chegados à cidade de Melinde, o rei desta terra amiga pede ao Gama que lhe narre a História do seu Povo.
Canto III: Vasco da Gama inicia a História de Portugal depois de traçar a situação geográfica do seu país que, «dilatando a Fé», deu «novos mundos ao mundo»: Luso, Viriato, Conde D. Henrique, D. Teresa, D. Afonso Henriques, recontro de Valdevez, cerco de Guimarães, lealdade de Egas Moniz, batalha de Ourique, origem das Quinas, várias conquistas de cidades aos mouros, vitórias de D. Sancho I, D. Afonso II, destronamento deste, D. Sancho II, conquista do Algarve por D. Afonso II, D. Dinis, D. Afonso IV e a batalha do Salado com a intervenção de D. Maria de Portugal, morte de Inês de Castro, D. Pedro, o justiceiro, e D. Fernando, o Brando, cuja fraqueza Camões desculpa.
Canto IV: A História de Portugal continua: o Gama fala do Mestre de Avis e da Batalha de Aljubarrota. Surge a figura de Nun’Álvares Pereira, o salvador da Pátria; Valverde; conquista de Ceuta; D. Duarte e o cativeiro de D. Fernando, o Infante Santo; D. Afonso V toma algumas praças africanas; D. João II organiza várias expedições por terra até ao Oriente-, os rios Indo e Ganges aparecem, em sonhos a D. Manuel e mandam-no descobrir a Índia; conselhos em Montemor-o-Novo para uma decisão definitiva; preparativos da viagem; o adeus em Belém e a voz discordante do Velho do Restelo.
Canto V: Vasco da Gama descreve a viagem rumo ao Oriente com várias desgraças que a ele e aos companheiros sucederam: Fogo de Santelmo; Tromba Marítima; o mito do Adamastor a simbolizar todos os terrores e perigos que os navegadores suportariam ao atravessar o Cabo da Boa Esperança – este gigante metamorfoseado lança ameaças de vingança contra os que primeiro lhe devastassem os domínios, naufrágio de Sepúlveda; escorbuto e, a contrastar com tudo isto, o épisódio de Fernão Veloso que personifica a alegria e a graça portuguesas, no meio de tantos perigos e trabalhos.
Canto VI: O Gama termina a narração da História de Portugal ao rei de Melinde que, encantado, não sabia que fazer-lhe. Segue rumo a Calecut, mas Baco prepara nova traição: desce ao palácio de Neptuno a fim de incitar os deuses marinhos e provoca uma pavorosa tempestade que surgiu no momento em que Veloso, para distrair o espírito dos seus colegas, terminava de narrar o episódio cavaleiresco dos Doze de Inglaterra. Mais uma vez o Gama pediu protecção da «Divina Guarda» e Vénus novamente conseguiu dominar os ventos. Calecut está à vista.
Canto VII: Camões louva a Nação Portuguesa pelo muito que fizera em prol da Cristandade e compara-as com as outras Nações censurando-as; descreve a Índia e fala-nos de Monçaide que tão útil se mostrou aos Portugueses; o Gama visita o Samorim e o Catual visita a armada; Paulo da Gama descreve a este as figuras dos heróis nacionais desenhadas nas bandeiras de seda.
Canto VIII: Camões continua a narra a História de Portugal servindo-se daquelas figuras heróicas: Luso, Viriato, Conde D. Henrique, o primeiro Afonso, Egas Moniz, D. Fuas Roupinho e tantos outros. Mais uma vez, e será a última, Baco, tomando a forma de Mafoma, aparece em sonhos a um «devoto sacerdote» mouro e inspira-lhe ódio contra os Lusitanos. O sacerdote, assim que acordou, fez saber que os Portugueses são grandes inimigos. O Catual prepara-se para novas vinganças e, depois de prender o Gama e soltá-lo em troa de mercadorias que este mandou vir das naus, pensa destruí-las.
Canto IX: E, para isso, retém dois feitores portugueses na cidade, até que cheguem umas naus que afundem as do Gama. Este, por sua vez, aprisiona alguns negociantes de pedrarias que tinham ido às naus. A notícia desta prisão propala-se e o Samorim manda soltar os feitores. Vasco da Gama regressa à Pátria e, no caminho, ele e os seus companheiros vão ter o prémio de tantos trabalhos e fadigas: a Ilha dos Amores. Era justo que os Portugueses, após feitos tão valorosos, fossem transformados em semideuses e com as deusas se «divertissem». Aqui reside o ponto culminante d’Os Lusíadas e também aqui Camões desforra-se da Fortuna e suas contrariedades apresentando-a vencida pelo Amor.
Canto IX e X: levados pela deusa do Amor a um palácio, Tétis oferece-lhes um banquete. Uma ninfa profetiza altos feitos que a gente lusa haveria de realizar por aquelas e outras paragens. Tétis, por sua vez, conduz o Gama ao alto de um monte e descreve-lhe o Universo, segundo o sistema de Ptolomeu, e nele os lugares onde os portugueses hão-de realizar feitos heróicos. Despede-se e aqueles embarcam para a Pátria. Chegada a Portugal. Camões termina o seu poema desanimado, e exorta D. Sebastião a que não ceda às influências funestas de que está cercado, mas procure rodear-se de bons conselheiros, prometendo voltar a pegar na pena para celebrar os seus altos feitos em terras do norte de África.
